テレビドラマ化されるや大人気を博したミステリー作家・東野圭吾の「探偵ガリレオ」シリーズ初の長編で、第134回直木賞に輝いた同名小説を映画化。主人公のガリレオこと湯川を演じた福山雅治、彼とコンビを組む新人刑事役の柴咲コウをはじめ、テレビドラマ版のスタッフ・キャストが集結。湯川と壮絶な頭脳戦を繰り広げる天才数学者に『クライマーズ・ハイ』の堤真一、物語の鍵を握る容疑者役を『フラガール』の松雪泰子が演じ、一筋縄ではいかないドラマを盛り上げる。

惨殺死体が発見され、新人女性刑事・内海（柴咲コウ）は先輩と事件の捜査に乗り出す。捜査を進めていくうちに、被害者の元妻の隣人である石神（堤真一）が、ガリレオこと物理学者・湯川（福山雅治）の大学時代の友人であることが判明。内海から事件の相談を受けた湯川は、石神が事件の裏にいるのではないかと推理するが……。